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類器官成功應用典型案例--囊性纖維化

 

在癌症研究和相關藥物研發,精准醫療等方面,類器官的使用仍處于起步階段,並且用于評估類器官作爲模型系統的潛力的驗證研究也只是在試驗階段。

 

目前類器官在醫學臨床實踐應用中最成功的例子便是囊性纖維化(CF)

 

 

CF是一種由CFTR基因特異性突變引起的疾病,這種突變可以抑制CFTR蛋白在質膜上的定位。質膜上的CFTR對于細胞的流體和電解質的內穩態來說是非常必要的,質膜上的CFTR的缺乏會導致黏性黏液在胃腸道和肺泡的積聚。

 

 

CF患者可能會遭受持續性肺部感染、胰腺功能不全、功能紊亂,營養不良和壽命縮短。制藥工業已經開發出一種小分子抑制劑,這種小分子抑制劑是專門針對CFTR基因變異,可以恢複突變CFTR蛋白的功能。然而,在臨床實踐中,這些化合物在患者中有不同的反應,這表明除了CFTR基因組成本身外,還有更多影響藥物反應的因素。Dekkers等人已經把類器官培養技術件應用于CF患者的直腸組織,把直腸組織離體培養成類器官,並觀察到forskolin(一種環狀AMP激動劑)會導致健康的直腸類來源的類器官發生腫脹,但不會導致CF患者腸道組織來源的類器官發生腫脹。

 

CF患者來源的類器官由于缺乏CFTR蛋白的表達,不會對forskolin産生腫脹反應,這種無反應性可以在CFTR修複化合物存在的情況下被逆轉,這項研究衍生出後續一系列的研究,這些研究表明該平台非常適合預測該類患者的藥物反應。目前在一些發達國家,關于CF患者的類器官藥物反應性測試已經被納入商業保險報銷範圍,開始在臨床上廣泛使用。

 

 

除了可以進行用藥指導,目前,個體CF患者的直腸類器官被用于新藥研發,以識別新的、有前景的CFTR修複化合物,也可以用于確定哪些已有的小分子抑制劑對個體患者效果最好,尤其是對那些具有罕見CFTR突變的患者。此外,Vidovic等人已經使用CRISPR/Cas9技術在有CF突變的類器官中進行基因編輯和修複CFTR功能。Schwank等人證實,在來源于CF患者的類器官中,有缺陷的CFTR基因可以被CRISPR/Cas9技術編輯改造的,具有正常功能的CFTR基因拷貝所替換。然而,類器官移植會影響胃腸道及其它器官系統內壁的完整性和連續性,目前,對CF患者來說這不是一個可行的治療策略,但它爲實現(胃腸)類器官基因治療提供了可能性。

 

 

在CF疾病領域,
類器官爲藥物的新藥研發和精准用藥創造了獨特的機遇。
目前的挑战是将類器官應用于药物研发。
盡管CF是一種單基因疾病,
但是癌症的遺傳學機制卻要複雜得多,
類器官技術
在腫瘤新藥研發領域還面臨許多理論和應用的挑戰。

 

 

来源:Tumor Organoids as a Pre-clinical Cancer Model for Drug Discovery,Cell Chemical Biology 24, September 21, 2017